A Luxemburg-ház lenyűgöző magasságokba jutott – képviselői 1308-tól 1437-ig foglalták el a császári trónt. Később Luxemburg hercegség lett, de a dinasztiák váltása, az örökösödési válságok és a hatalmas adósságok az önállóság elvesztéséhez vezettek. 1443-ban Burgundiához csatolták, 1482-ben pedig a Habsburgok ellenőrzése alá került.
Miután V. Károly felosztotta a Habsburg birodalmat, Luxemburg a Spanyol-Németalföld része lett. A Franciaország és a Habsburgok közötti harcok során többször francia megszállás alá került. A spanyol örökösödési háború (1701–1714) eredményeként Spanyolország elvesztette birtokait Olaszországban és Németalföldön, így Luxemburg Ausztria uralma alá került. Eközben mindvégig a Német-római Birodalom része maradt.
A forradalmi háborúk 1795-ben Luxemburg francia bekebelezéséhez vezettek. 1806-ban Napóleon megszüntette a Német-római Birodalmat és létrehozta a Rajnai Szövetséget, ahová Luxemburg nem lépett be. Napóleon bukása után az 1815-ös bécsi kongresszus újra átrajzolta Európa térképét. Hollandiát helyreállították, és megkapta a korábbi Osztrák-Németalföldet, beleértve Luxemburgot is. A holland király egyben Luxemburg nagyhercege is lett – egy formálisan független államé, amely perszonálunióban egyesült Hollandiával. Ugyanakkor Luxemburgot felvették az új Német Szövetségbe Ausztria elnöksége alatt.
1830-ban forradalmak söpörtek végig Európán. Hollandia déli katolikus tartományai fellázadtak és megalapították Belgiumot, elvéve Luxemburg nyugati részét. Az 1840-es években a hercegség autonómiája a népi zavargások nyomására kibővült. A holland király nem látott különösebb hasznot egy távoli, sajátos francia-német kultúrával rendelkező terület birtoklásában.
Az 1860-as években Luxemburg sorsa újra az európai politika középpontjába került. Bismarck Németország egyesítésére törekedett a „kisnémet” úton. Hogy megakadályozza Franciaország vagy Oroszország beavatkozását a német ügyekbe, biztosítania kellett a semlegességüket. A kalandor francia császárral, Louis Bonapartéval (III. Napóleonnal) folytatott beszélgetések során Bismarck utalt arra, hogy Franciaország megkaphatná Luxemburgot kompenzációként Poroszország megerősödéséért cserébe, bár közvetlen ígéreteket nem tett.
Miután Poroszország győzött Ausztria ellen az 1866-os háborúban, és létrejött az Északnémet Szövetség, Luxemburgot nem vették fel oda, mivel Bismarcknak nem volt szüksége a holland királyra az új német egyesülés tanácsában. Ezért 1867-ben III. Napóleon tárgyalásokba kezdett III. Vilmos holland királlyal Luxemburg megvásárlásáról ötmillió florinért.
A társadalom a jövő legkülönbözőbb változatait fontolgatta: az unió fenntartását, annak felbontását, belépést a Német Szövetségbe, egyesülést Belgiummal vagy a francia annektálást. A kilátások bizonytalannak tűntek, az ország sorsára gyakorolt saját befolyás pedig minimálisnak.
Amikor a tervezett eladásról szóló tárgyalások kitudódtak, Bismarck nyomás alá került, és kénytelen volt határozottan fellépni Luxemburg Franciaországnak történő átadása ellen. III. Vilmos elállt az üzlettől. A Poroszország és Franciaország közötti esetleges háborút az 1867-es londoni konferencia révén sikerült megelőzni. A szerződés értelmében Luxemburgot semleges állammá nyilvánították a nagyhatalmak garanciája mellett. Luxemburg erődjét lebontották, a porosz helyőrség elhagyta a várost, de az ország a német vámunió része maradt, szoros gazdasági kapcsolatokat fenntartva Németországgal.
A döntést Luxemburg városi tanácsa kritikával fogadta: a semlegesség elszigetelődésnek tűnt, a poroszok távozása bevételkiesésnek, az erőd lebontása pedig az ingatlanok elértéktelenedésével fenyegetett. De Luxemburg véleménye senkit sem érdekelt.
1890-ben a Hollandiával fennálló perszonálunió megszűnt a férfi örökösök hiánya miatt. A 20. században Luxemburg semlegességét mindkét világháborúban megsértették, és az véglegesen csak 1945 után szilárdult meg, amikor az európai államok lemondtak az egymással szembeni területi követeléseikről.
